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高甘油三酯血症与ASCVD,相关还是因果关系?

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核心提示:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的既定危险因素,也是预防主要不良心血管事件的靶目标。鉴于新证据的经常老出,尤其是REDUCE-IT试验,他们再次关注了甘油三酯(TG)、残余胆固醇(RC)和中有 甘油三酯的脂蛋白(TGRL)在ASCVD发展中的作用。实际上,《2018 ACC/AHA血液胆固醇管理指南》已将TG持续升高作为ASCVD的危险因素。

  低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的既定危险因素,也是预防主要不良心血管事件的靶目标。鉴于新证据的经常老出,尤其是REDUCE-IT试验,他们再次关注了甘油三酯(TG)、残余胆固醇(RC)和中有 甘油三酯的脂蛋白(TGRL)在ASCVD发展中的作用。实际上,《2018 ACC/AHA血液胆固醇管理指南》已将TG持续升高作为ASCVD的危险因素。

  研究背景

  循环的TGRL来源于饮食(乳糜微粒及其残余物)和肝脏(极低密度脂蛋白胆固醇[VLDL]及其残留物)。脂蛋白脂肪酶(LPL)排列在毛细血管腔的表下皮 层,并将TGRL核心内的TG水解为游离脂肪酸(FFA)和甘油。随着FFA的释放,TGRL颗粒在物理(通过抛弃TG和表下皮 层的磷脂)与生学(变得中有 胆固醇)上进行了重塑。那先 被帕累托图脂化的TGRL被称为残余颗粒。在代谢改变的情况汇报下,餐后残余颗粒不可能 积聚,并有助动脉粥样硬化形成。在临床上,血浆TG浓度可作为TGRL/残余物的替代指标。

  病理生理学

  首先,与低密度脂蛋白(LDL)你这个,TGRL及其残余物可轻易穿透动脉壁,并易在结缔组织基质内滞留。一旦TGRL被困在内皮下,就可直接被动脉壁的巨噬细胞吸收。

  其次,TGRL的浓度升高与内皮功能障碍的标志物相关,常先于ASCVD发生。内皮功能障碍的测定,包括冠脉血管的舒缩功能和肱动脉血流介导的扩张,已被证明在伴高TGRL残留的个体中受损。目前,TGRL有助内皮功能障碍的确切机制尚不明确,只是那先 颗粒倾向于原因活性氧的产生,并可通过增加肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素1(IL-1)的分泌,诱导内皮细胞凋亡。这或原因内皮依赖性血管扩张功能受损,并可增加氧化应激。

  再者,炎症激活为TGRL有助动脉粥样硬化的另某种机制。LPL介导的TGRL水解可原因氧化FFA和TGRL残余物的产生,从而诱导细胞活素类物质(TNF-α)、白介素(IL-1、IL-6、IL-8)和促动脉粥样硬化黏附分子(细胞内黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1)多种物质的产生。那先 分子都都还还可以 有助白细胞迁移到炎症的部位。

  此外,TGRL还都都还还可以 通过凝血酶原酶复合物的制备和上调纤溶酶原激活物抑制剂-1基因和纤溶酶原激活物抑制剂-1抗原的表达来激活凝血级联。

  药理学

  《2018 ACC/AHA血液胆固醇管理指南》建议在20岁及以上的中度高甘油三酯血症(空腹或非空腹TG:175-499 mg/dl)患者中,识别和治疗帕累托图的危险因素,包括生活土方法因素(肥胖和代谢综合征)及帕累托图因素(糖尿病、慢性肝病或肾病、肾病综合征、甲状腺功能减退),还包括不可能 原因高甘油三酯血症的药物(Ⅰ,B)。其中,生活土方法干预是治疗甘油三酯血症的基础,都都还还可以 将血浆TG水平降低500%。

  在药物治疗方面,他汀(非主要降低TG的药物)治疗可降低TG(22%-45%),在40-75岁的中重度高甘油三酯血症(>5000 mg/dL)患者中,预测完后 10年的ASCVD风险≥7.5%,建议开始英文他汀类药物治疗(Ⅱa)。除他汀类药物外,目前还有贝特类、烟酸和ω-3多不饱和脂肪酸三类药物可用于高甘油三酯血症患者的治疗。

  1. ω-3脂肪酸

  ω-3脂肪酸在细胞膜的功能和稳定性中起着重要作用,是炎症介质(类花生酸类物质、前列腺素、保护素、分解素、白三烯)的前体。日本的开放性研究JELIS试验显示,与单纯使用他汀类药物相比,联合使用他汀类药物(普伐他汀10 mg或辛伐他汀5 mg)与二十碳五烯酸(EPA,1.8 g/d)可降低主要冠状动脉事件达19%(P=0.01)。亚组分析显示,在TG>5000 mg/dl和HDL-C<40 mg/dl的患者中,EPA治疗可使冠状动脉疾病的发病率降低53%[危险比(HR):0.47,P=0.043)]。

  具有里程碑意义的随机、对照试验REDUCE-IT,在8179例心血管风险高危和TG升高的患者中监测了高剂量EPA联合他汀治疗的疗效。试验中,符合条件的患者接受了适当的他汀类药物治疗(中位LDL-C为75 mg/dL),但其基线空腹TG水平仍在135-5000 mg/dL之间。这处理了完后 ω-3脂肪酸相关试验未专门针对TG升高患者的大问提。更为重要的是,与完后 ω-3脂肪酸相关试验对比,EDUCE-IT试验评估了更高剂量的EPA(4 g/d),只是是单纯的EPA,而非EPA与DHA联合。

  REDUCE-IT证明,心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定性心绞痛的复合终点降低25%(HR=0.75,P<0.001),重要的帕累托图终点也相应减少,包括心血管死亡的硬终点事件(HR=0.500,p=0.03)。

  在REDUCE-IT试验中,1年时EPA组患者的TG水平显著下降(18.3%),而安慰剂组的TG水平略上升(2.2%)。EPA组和安慰剂组的LDL-C水平均有所上升(3.1% vs. 10.2%)。尽管观察到的LDL-C增加幅度不需要 完整版解释两组之间结果的差异,但矿物质油安慰剂药片(用于保持双盲)或有助提高安慰剂组的LDL-C水平。

  总体来讲,REDUCE-IT试验证明,对于TG风险升高的高风险患者,在他汀治疗中加入EPA或可显著增加心血管获益。正在进行的STRENGTH试验(NCT02104817)旨在评估EPA和DHA复合剂对心血管结局的影响,他们拭目以待。

  2. 贝特类

  贝特类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(某种增加LPL、APOA1和有过后 脂质相关基因表达的细胞核受体),来增加他们的调脂作用。在Helsinki心脏试验和VA-HIT试验中,吉非罗齐可降低ASCVD风险,但并未改善死亡率。同样,FIELD试验也未能证明吉非罗齐可降低死亡率,但证明了它与总心血管事件减少相关。

  BIP试验也未证明,在ASCVD患者中,苯扎贝特较安慰剂对减少心血管事件有益。ACCORD试验证明,在辛伐他汀中增加非诺贝特,不需要 使糖尿病患者在心血管风险方面显著获益。然而,那先 试验的事后分析表明,在有明显动脉粥样硬化血脂异常(TG>500 mg/dl)患者的亚组分析中,使用贝特类药物有益。

  3. 烟酸

  烟酸或烟酸类药物可抑制脂肪组织脂解,从而减少FFA和肝脏VLDL的合成。AIM-HIGH和HPS2-THRIVE试验证明,尽管TG水平降低,但并未观察到烟酸或他汀治疗的额外获益。只是,在TG≥500 mg/dL和HDL-C <32 mg/dL的亚组患者中,烟酸治疗组患者的心血管风险下降37%(HR=0.64,p=0.032),与在贝特试验中的观察研究结果你这个。

  研究结论

  流行病学与遗传学观察性分析始终证明TGRL/RC与ASCVD相关。具有里程碑意义的REDUCE-IT试验与几项失败的ω-3脂肪酸试验证明了在高甘油三脂血症患者中使用高剂量的EPA可改善心血管结局。那先 结果也表明,TGRL/RC与ASCVD之间不可能 发生因果关系,而不仅仅是相关性。幸运的是,在不久的将来,测试ω-3脂肪酸和有过后 降低TG治疗试验结果不可能 表态,或有助阐明降TG治疗在降低心血管风险中的作用。

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